En 2013, Joel est un père célibataire vivant près d’Austin, au Texas, avec sa fille de douze ans, Sarah. Une nuit, une épidémie d’un champignon Cordyceps mutant ravage les États-Unis, transformant les humains infectés en monstres cannibales. Alors que Joel, son frère Tommy et Sarah fuient le chaos, Sarah est abattue par un soldat et meurt dans les bras de Joel.

Vingt ans plus tard, la plupart de la civilisation a été détruite par l’infection. Les survivants vivent dans des zones de quarantaine sévèrement contrôlées, des colonies indépendantes et des groupes nomades. Joel travaille comme contrebandier avec son amie Tess dans la zone de quarantaine de Boston. Ils traquent Robert, un trafiquant d’armes, afin de récupérer une cache d’armes volée. Avant que Tess ne le tue, Robert révèle qu’il a échangé les armes avec les Lucioles, un groupe rebelle opposé aux autorités des zones de quarantaine. La cheffe des Lucioles, Marlene), promet de leur rendre le double de la cargaison volée en échange du transport clandestin d’une adolescente, Ellie, vers des membres des Lucioles cachés hors de la zone de quarantaine. Joel, Tess et Ellie s’échappent de nuit, mais après une rencontre avec une patrouille, ils découvrent qu’Ellie est infectée. Normalement, l’infection complète survient en moins de deux jours, mais Ellie affirme avoir été infectée il y a trois semaines et que son immunité pourrait mener à un remède. Le trio progresse vers sa destination à travers des hordes d’infectés, mais découvre que les Lucioles sur place ont été tuées. Tess révèle qu’elle a été mordue par un infecté ; convaincue de l’importance d’Ellie, elle se sacrifie face aux soldats militaires qui les poursuivent afin que Joel et Ellie puissent s’échapper.